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Fundada en el siglo VIII a.C. por colonos calcídicos, a lo largo de los siglos la antigua ciudad de Zancle (hoy Mesina) pasó bajo diferentes dominaciones, debido también a su estratégica posición en el centro del Mar Mediterráneo.
Tras la caída del imperio romano, Mesina fue conquistada por los godos, sucesivamente por el imperio bizantino, por los árabes y por los normandos. En 1848 se rebeló contra los Borbones reinantes y en 1860, las tropas de Garibaldi la liberaron.
Ciudad universitaria desde 1548, se la conoce también como Puerta de Sicilia ya que se ubica en el ángulo nordeste de la isla, enfrente de Regio de Calabria, junto al mar y al homónimo Estrecho de Mesina.
Su puerto, de donde salen los ferrys para el Continente, es el primero en Italia en número de pasajeros en tránsito y el sexto por tráfico cruceristico.